La revista Nature publica los resultados de un ensayo clínico en fase 1, llevado a cabo por investigadores de la Universidad de Stanford, que muestra mejoras significativas en pacientes con un agresivo tipo de cáncer cerebral con elevada mortalidad, incluido un caso de remisión completa.
Los gliomas difusos de línea media, como el glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), son tumores que afectan al sistema nervioso central, resistentes a la quimioterapia y la cirugía, y, parcialmente, a la radioterapia.
En el ensayo participaron 11 niños y jóvenes diagnosticados con este tipo de cáncer, de los que nueve mostraron beneficios significativos, con mejoras en su calidad de vida y recuperación funcional. En cuatro casos, el tamaño del tumor se redujo más del 50 %, y uno de los pacientes mostró una respuesta completa, con desaparición total del tumor en los escáneres cerebrales.
En este caso, los investigadores diseñaron las conocidas como células CAR-T para atacar un marcador específico, GD2, abundante en las células tumorales de DIPG. Los resultados en modelos animales ya habían sido exitosos, pero este ensayo marca un avance significativo al demostrar su eficacia en humanos.
Terapias CAR-T: Posibilidades y riesgos en el tratamiento del cáncer
Desde 1987, año en que se creó el primer receptor de antígeno quimérico (CAR) la investigación relacionada con su implantación en las “células T”, un tipo de leucocitos implicado en la respuesta inmunitaria, ha experimentado importantes avances.
A finales de los años 90 se desarrollaron los primeros métodos para multiplicar las células CAR-T en el laboratorio e infundirlas para que pudiesen actuar encontrando y destruyendo a las células cancerosas.
Pero no sería hasta 2011 cuando se anunciaron los primeros resultados prometedores que mostraban una remisión completa en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC).
En julio de 2018, las primeras terapias de células T con CAR de fabricación industrial llegaron a Europa. La Agencia Europea del Medicamento (EMA) autorizó el tisagenlecleucel, del laboratorio Novartis, indicado para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y para el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) y el axicabtagene ciloleucel, producido por la compañía estadounidense Gilead, útil en el tratamiento de este mismo linfoma.
En España estos tratamientos estuvieron disponibles en diciembre de 2018 el primero y en julio de 2019 el segundo. En junio de 2021, la Agencia Española del Medicamento (AEMPS) autorizó la primera terapia con CAR-T de fabricación no industrial, desarrollada íntegramente en el Hospital Clínic de Barcelona para tratar a pacientes con leucemia linfoide crónica (LLC) de más de 25 años.
En los últimos años la investigación con células CAR-T ha logrado una cuarta generación de estos tratamientos, más eficaces y seguros.
¿Cómo funcionan las células CAR-T?
Mediante sus receptores de membrana, los linfocitos T se unen a determinadas proteínas (antígenos) extrañas de agentes considerados invasores, promoviendo la movilización de otros agentes del sistema inmunitario que contribuyan a la destrucción de las sustancias identificadas como extrañas.
Aprovechando esta capacidad de identificar y destruir elementos extraños al propio individuo, se planteó la posibilidad de extender este potencial hacia las células cancerosas. El problema consiste en lograr que los linfocitos T sean capaces de identificar los antígenos de estas células como extraños, de modo que puedan, uniéndose a ellos, neutralizarlas, como lo harían con una bacteria, un hongo, un virus, un parásito o un tejido trasplantado.
La terapia de células T con receptores quiméricos de antígenos (CAR-T) consigue que estas células, tras ser alteradas genéticamente, puedan encontrar y destruir a las células cancerosas.
¿Cómo se obtienen estas células?
Tras obtener los linfocitos T de la sangre del paciente, deben ser editados genéticamente para incorporarles un gen, pequeña secuencia de ADN, capaz de codificar la producción de una proteína llamada receptor quimérico de antígenos o CAR, que las habilitará para reconocer y unirse a algún antígeno específico de las células cancerosas.
Tras devolver estas células modificadas al paciente, se desencadena una respuesta inmune que, de modo selectivo, destruye las células cancerosas que, ahora sí, puede identificar como invasoras.
Pero no todos los tipos de cáncer comparten los mismos antígenos en sus células, por lo que es necesario codificar en los linfocitos T los receptores quiméricos adecuados en cada caso, leucemia, linfoma o, como en el avance que hoy exponemos, tumores sólidos como el gliobastoma. En el primer caso, leucemia o linfoma, este antígeno es el CD-19 y la adaptación de los linfocitos T del paciente debe dirigirse hacia el reconocimiento de este antígeno preciso. En el caso del glioblastoma, se trata, como se ha comentado del GD2, abundante en las células tumorales de DIPG.
Estado actual de las terapias de células CAR-T
La “Food and Drug Administration” estadounidense (FDA) ha aprobado terapias de este tipo para el tratamiento de ciertos tipos de linfomas y leucemias, así como del mieloma múltiple y muchas otras terapias relacionadas se están desarrollando en fase de investigación. La extensión de este tipo de terapia hacia el tratamiento de los tumores sólidos, como en el caso de glioblastoma, abre nuevas esperanzas en la ampliación del potencial terapéutico de estas células genéticamente modificadas.
En España, un informe publicado por el Ministerio de Sanidad en junio de 2022 (periodo de análisis: del 8 de marzo de 2019 hasta el 1 de marzo de 2022, recoge un total de 768 solicitudes para el tratamiento de pacientes con medicamentos CAR-T, procedentes de 17 CC. AA. y 138 hospitales. El 80,47% de las solicitudes se realizaron para pacientes con diagnóstico de linfoma, siendo para pacientes con LLA-B el 19,53%.
En cuanto a los resultados, de un total de 300 pacientes, el 45% (134) fallecieron, el 24% (72) progresaron precozmente y el 26% (78) presentaron respuesta completa.
¿Son seguras estas terapias?
Aunque son muchas las esperanzas depositadas en ellas, las terapias con células CAR-T no están exentas de riesgos que, en ocasiones, pueden ser graves.
Así, el “Síndrome de liberación de citocinas” (CRS), que pueden provocar una estimulación intensa del sistema inmunológico con síntomas asociados como fiebre alta y escalofríos, dificultad para respirar, náuseas, vómitos o diarrea intensos, mareo o aturdimiento, cefalea, taquicardia, astenia o dolores musculares y articulares.
También se han reportado efectos secundarios de tipo neurológico, que incluyen confusión o agitación, convulsiones, temblor, dificultad para hablar y comprender o pérdida del equilibrio.
Han sido descritos otros problemas como reacciones alérgicas, alteración del nivel de electrolitos en sangre, inmunodepresión, anemia, trombopenia o leucopenia.
Nuevas perspectivas
En 2017, los investigadores del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) modificaron el diseño original de la célula T con CAR para crear una terapia más segura y eficaz.
La nueva terapia causó muchos menos efectos secundarios neurológicos que la terapia original en un estudio anterior, y tuvo la misma eficacia. Los resultados se publicaron el 20 de enero pasado en la revista Nature Medicine.
Según afirmó n la Dra. Jennifer Brudno, investigadora adjunta del Centro de Investigación Oncológica del NCI, de los 20 pacientes que participaron en este estudio, solo uno presentó efectos secundarios neurológicos graves. La incorporación de nuevos receptores quiméricos de antígenos produjo concentraciones menores de las mencionadas citocinas, responsables de importantes efectos secundarios de estos tratamientos.
Valoración bioética
Las terapias CAR-T, aunque prometedoras, presentan varias limitaciones bioéticas que deben ser consideradas, como son las relacionadas con su seguridad y efectos secundarios ya mencionados, la equidad en el acceso a estos tratamientos dado su elevado costo, o el consentimiento informado de los pacientes, que, dada la complejidad y novedad de estas terapias, debe asegurar que los pacientes comprendan razonablemente sus riesgos y beneficios. Además, y dado que se trata de técnicas de edición genética, sus implicaciones a largo plazo no están definidas, lo que reclama prudencia en su implantación y seguimiento, que permita evaluarlas convenientemente.
Julio Tudela
Observatorio de Bioética
Instituto Ciencias de la Vida
Universidad Católica de Valencia
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