Por primera vez un ensayo español desarrollado a lo largo de 20 años ha logrado la curación con terapia génica de pacientes con anemia de Fanconi.
La anemia de Fanconi es una enfermedad rara de transmisión hereditaria causada por un defecto en la reparación del ADN, que afecta a las células madre de la médula ósea, provocando una pérdida progresiva de todos los tipos de células sanguíneas. Asimismo, sus pacientes tienen una gran predisposición a desarrollar tumores de cabeza y cuello a edades muy tempranas.
El trabajo, publicado en la revista The Lancet, supone un hito médico al haber logrado lo que ningún estudio había conseguido hasta la fecha, esto es, que una terapia génica haya conseguido curar la anemia de Fanconi.
Los autores son un equipo de investigadores españoles que ha tratado a pacientes afectados del subtipo A de esta enfermedad, causada por mutaciones en el gen FANCA.
En el estudio han demostrado que la autotransfusión de células madre con el defecto genético corregido facilita que aumente el número de células corregidas en los pacientes.
El ensayo clínico en fase I/II ha sido promovido por la Fundación del Hospital Niño Jesús de Madrid y el ensayo de seguimiento a largo plazo ha sido promovido por Rocket Pharmaceuticals.
Los investigadores principales del estudio son hematólogos de la unidad de Terapias Avanzadas del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús de Madrid y miembros del Centro de Investigación Biomédica de Enfermedades Raras (CIBERER).
También han intervenido investigadores del Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT), del CIBERER y del Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz. La investigación realizada ha sido promovida por el Instituto de Salud Carlos III y coordinada por la Red Nacional de Terapias Avanzadas (TERAV).
Hasta ahora, la terapia que se realizaba era el trasplante de médula ósea de un donante compatible con el paciente, lo que conllevaba algunos riesgos, como el tener que recurrir a un tratamiento de quimioterapia previo al trasplante.
En el actual ensayo, tras obtener las células troncales del propio paciente, se las editaba genéticamente para corregir la mutación responsable de la enfermedad, utilizando un virus modificado genéticamente. Tras el proceso de edición, las células ya libres del defecto genético eran transfundidas al paciente.
Tras realizar un seguimiento de siete años la infusión de células troncales corregidas del propio paciente ha conseguido aumentar sus células sanas, en algunos casos hasta el 90%.
En el caso de pacientes con anemia de Fanconi, la obtención y manipulación de células ex vivo son procesos muy complejos, dado que sus células troncales son muy frágiles y presentan defectos en su capacidad de división. Por ese motivo, a pesar de los numerosos estudios realizados en Estados Unidos con anterioridad, no se había logrado una terapia génica efectiva en estos casos.
En el año 2002 fue cuando se realizaron los primeros estudios preclínicos en la Unidad de Investigación Biomédica del CIEMAT y después se realizaron trabajos para desarrollar el vector terapéutico. Tras conseguir demostrar su eficacia para corregir el defecto de las células troncales de los pacientes en modelos experimentales in vivo, fue cuando comenzaron los estudios clínicos.
La compañía Rocket Pharmaceuticals está realizando las gestiones para conseguir la autorización para comercializar esta terapia con la Agencia Europea del Medicamento y la Food and Drug Administration de Estados Unidos.
Otros casos de curación
Han transcurrido 36 años desde el primer trasplante realizado con células troncales del cordón umbilical para curar a un niño que padecía anemia de Fanconi en Francia. Desde entonces se han realizado más de 30.000 trasplantes con este tipo de células.
En España, una niña con anemia drepanocítica (drepanocitosis o anemia de células falciforme) fue tratada con éxito a través de un trasplante de células del cordón umbilical y de médula ósea de su hermana en 2022. La niña fue concebida por fecundación in vitro tras ser seleccionada genéticamente entre varios embriones generados por el mismo procedimiento para ser compatible con su hermana.
También en España, en 2023, nació un niño que había sido seleccionado en fase embrionaria para ayudar a curar la grave enfermedad hereditaria de su hermano mayor. El pequeño padecía una grave enfermedad genética llamada drepanocitosis o anemia de células falciformes que le fue diagnosticada cuando apenas tenía seis meses de edad. Esta enfermedad rara afecta a la producción de hemoglobina, la proteína encargada de transportar el oxígeno a todos los tejidos del cuerpo.
Valoración bioética
El éxito logrado ahora aplicando una terapia génica a células afectadas de pacientes con anemia de Fanconi, corrigiendo exitosamente la mutación responsable de la enfermedad y consiguiendo que las células tratadas logren proliferar en su médula, constituye un avance significativo en la aplicación de la edición genética en terapias clínicas.
Como hemos informado previamente en nuestro Observatorio, otros intentos de abordaje de este tipo de enfermedades, como la generación de hermanos histocompatibles mediante la producción de numerosos embriones por fecundación in vitro, de manera que alguno de ellos resultara válido como donante para la posterior transfusión a su hermano enfermo tras su nacimiento, presenta numerosas dificultades bioéticas. Los llamados “bebés medicamento” suponen una instrumentalización de los embriones generados para ser utilizados en futuras terapias, además de ofrecer una baja eficiencia.
La probabilidad estadística teórica de obtener un embrión sano en otros casos, como el conocido de los hermanos Nash, es del 2,5 %, es decir, hacían falta 40 embriones para obtener 1 que resultase en un embarazo exitoso. Además, el proceso duró 4 años y medio, incluidos los procesos de FIV, diagnóstico preimplantacional y embarazo. El coste medio por ciclo rondó los 20.000 dólares y, lo más importante, exigió el sacrificio de 40 hermanos de la paciente enferma, Molly Nash, para que solo uno le fuera útil.
Los datos de eficacia ofrecidos por el Instituto de Genética Reproductiva de Chicago en el año 2005 son todavía más dramáticos; los resultados actualizados de sus experiencias juntamente con las de otros cinco centros de Australia, Bélgica, Turquía y Estados Unidos, muestran que, de 1.130 embriones obtenidos, sólo nacieron 13 niños, lo que muestra una eficiencia de tan sólo el 1.15 %.
En el caso del ensayo que ahora comentamos, la utilización de células del propio paciente suprime los riesgos asociados al rechazo inmunológico de todo trasplante. El tratamiento genético que ahora ha resultado eficaz permite auto transfundir las células corregidas, que proliferan en el paciente curando la enfermedad.
La edición genética utilizada para tratar mutaciones responsables de enfermedades hasta ahora incurables, abre un horizonte de esperanza para el abordaje de patologías para las que no existe alternativa terapéutica. La seguridad en su aplicación, controlando los efectos no deseados de la edición genética, e incrementado su eficacia, son, junto a la reducción de los costos de estas terapias, los desafíos a los que deben enfrentarse los investigadores en este prometedor campo.
Julio Tudela
Ester Bosch
Observatorio de Bioética
Instituto Ciencias de la Vida
Universidad Católica de Valencia
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