El ARN (ácido ribonucleico) es una molécula a la que se han atribuido papeles más o menos trascendentes relacionados con la información genética de los seres vivos. Sin embargo, desde su descubrimiento vinculado al ADN no ha dejado de ser una fuente de noticias muy sorprendentes por su diversidad de formas e implicación en muchos fenómenos biológicos, como el origen de la vida, el traslado de información desde el ADN, la síntesis de proteínas, la regulación de la actividad de los genes, su papel catalítico, el genoma de virus, etc.
Su estructura primaria es más sencilla que la del ADN, ya que se trata de un polímero constituido por la sucesión de nucleótidos a base de azucares ribosa unidos a bases nitrogenadas y grupos de fosfato. Sus diferencias con el ADN son sustitución de la base Uracilo, por la Timina, manteniendo en común las otras tres bases: Adenina, Guanina y Citosina, y la presencia de la ribosa en lugar de la desoxirribosa. En cuanto a la estructura secundaria usualmente consiste en moléculas simples (mono-catenarias), con gran variación de tamaños y formas en cuanto a su estructura secundaria o 3D por el aparejamiento de bases entre regiones; con capacidad de replicarse o generar moléculas de ADN, o no, y capaz de portar información genética traducible en proteínas, o no.
Desde el primer momento, el ARN se convirtió en un foco de atención por parte de genetistas, microbiólogos y biólogos moleculares, acaparando un protagonismo especial en grandes descubrimientos en la historia «Nobelada» de la Genética, utilizando la afortunada expresión del catedrático de Genética Juan Ramón Lacadena (n. 1934) [1].
El descubrimiento y primeros hallazgos del ARN
La primera constancia del ARN como molécula presente en las células se remonta a 1889, cuando el patólogo alemán Richard Altzmann (1852-1900) lo descubrió junto al ADN en la llamada “nucleina”, descrita por su maestro, el médico y biólogo suizo Johan Friedrich Miescher (1844-1895). Su composición química fue determinada en 1909 por el bioquímico y médico de origen ruso Phoebus Levene (1869-1940) y su trascendental papel como molécula mensajera entre el ADN y las proteínas, el ARNm, se produjo a principios de los años sesenta, por grandes genetistas y biólogos moleculares como el americano Matthew Meselson (n. 1930), y varios premios Nobel de Medicina, como el biólogo sudafricano Sydney Brenner (1917-2019), el biólogo y médico francés François Jacob (1920-2013) y el biólogo y genetista estadounidense James Watson (n. 1928). Otro premio Nobel, el bioquímico británico Francis Crick (1916-2004), que junto a James Watson describió la estructura del ADN en 1953, propuso la hipótesis del ARN de transcripción o adaptador, el ARN-t, que transporta los aminoácidos para la síntesis de las proteínas utilizando el ARNm como molde.
El ARN también protagonizó el descubrimiento del “código genético”. A ello contribuiría en primer lugar el bioquímico español Severo Ochoa (1905-1993), Premio Nobel de Medicina 1959, por el hallazgo de una enzima, la “polinucleótido fosforilasa”, capaz de sintetizar ARN in vitro, con la que se pudieron sintetizar pequeñas moléculas de ARN que sirvieron para relacionar las combinaciones de bases nucleotídicas que corresponden a cada aminoácido. De este modo, varios genetistas y bioquímicos, como los americanos Marshall Nirenberg (1927-2010) y Robert W. Holley (1922-1993) y el bengalí Har Gobind Khorana (1922-2011) descifraron el “código genético” universal por el que se traduce el lenguaje de los genes en la secuencia de aminoácidos de las proteínas, lo que motivó el Nobel de Medicina de 1968.
Un año antes, los genetistas americanos Howard Temin (1934-1994) y David Baltimore (n. 1938), premios Nobel de Medicina 1975, descubrieron otra enzima, la “transcriptasa inversa”, que permite la síntesis inversa de ADN a partir de ARN.
En 1977, el bioquímico inglés Frederick Sanger (1918-2013), único investigador ganador de dos premios Nobel en Química (1958 y1980), dio a conocer un método para la secuenciación del ARN.
La molécula de ARN ha seguido protagonizando muchos descubrimientos trascendentales. Su papel central es su participación en el proceso de la síntesis de las proteínas, mediante tres tipos de componentes: el “ARN mensajero”, que lleva la información desde el ADN de los genes a los ribosomas, unos orgánulos que se encuentran en el citoplasma de las células; el “ARN de transferencia” o ARNt, que transporta los aminoácidos para su ensamblado de uno en uno utilizando la información del ARN mensajero, de acuerdo con el código genético (cada tres bases un aminoácido); y el “ARN ribosómico”, componente de los ribosomas, unos orgánulos del citoplasma de las células sobre el que se produce la síntesis de las proteínas.
Más recientemente, en los años ochenta, se descubrió un nuevo papel funcional del ARN, como regulador de la expresión de los genes. Con anterioridad, desde los años sesenta, se conocía un mecanismo de regulación descubierto por los genetistas franceses Fraçois Jacob (1920-2013) y Jacques Monod (1910-1976), galardonados con el Premio Nobel de Medicina en 1965, y se habían identificado miles de factores de transcripción que operan para que se expresen los genes. También se creía que los principios básicos de la regulación genética habían sido resueltos. Sin embargo, en los años ochenta, los investigadores estadounidenses Victor Ambros (n. 1953) y Gary Ruvkun (n. 1952), recientemente galardonados con el Nobel de Medicina de 2024, descubrirían un nuevo mecanismo que opera en el gusano Caenorhabditis elegans que interfiere en la función de los ARN mensajeros [2, 3], como explicamos en nuestro anterior artículo “Los micro ARN. Ambros y Ruvkun reciben el Nobel de Medicina o Fisiología 2024” en el Observatorio de Bioética.
Otros tipos de ARN, los ARN nucleares pequeños, se encargan de procesar los ARN mensajeros antes de su traducción en proteínas, eliminando los “intrones” (zonas no codificantes).
¿Tuvo el ARN un papel trascendente en el origen de la vida?
Es imposible reproducir las condiciones por las que se formarían los primeros seres vivos que habitaron la Tierra, los “cenancestros” de hace más de 3.600 millones de años, y desvelar el origen de las biomoléculas orgánicas componentes de los seres vivos sigue siendo un capítulo lleno de incógnitas. Sin embargo, también en este trascendental y difícil tema ejerce un protagonismo especial el ARN.
A finales de los años sesenta, de forma independiente, los bioquímicos británicos Francis Crick y Leslie Orgel (1927–2007) y el microbiólogo americano Carl Woese (1928–2012), sugirieron que la información genética en los seres vivos más primitivos podría consistir en moléculas de ARN. Años después, el canadiense Sidney Altman (1938-2022) y el americano Thomas Cech (n. 1947), descubrieron en diversos seres vivos actuales un tipo de ARN catalítico, es decir, capaz de estimular reacciones químicas como si se tratase de una enzima, por lo que se convino llamar a estas moléculas “ribozimas”. Por este hallazgo recibieron el Nobel de Química en 1989.
Se trata de un tipo de moléculas de ARN que se pliegan en una estructura terciaria compleja y que pueden catalizar la síntesis de proteínas. Los ribozimas, tienen en sí una doble misión: llevar información y catalizar reacciones. Por lo que en cierto modo permiten resolver la cuestión de qué fue antes: ¿los ácidos nucleicos o las proteínas?, ¿el huevo o la gallina?, dado que ambos tipos de moléculas se necesitan mutuamente. Los ácidos nucleicos portan la información de las proteínas, pero estas son necesarias para catalizar la síntesis de los ácidos nucleicos. Tal vez al principio hubo solo ARN y el impulso hacia los primeros organismos se daría cuando éste dio paso al ADN, una molécula más estable y compleja y cuya estructura bicatenaria favorecería la replicación, al tiempo que la función catalítica quedaría a cargo de las proteínas.
El ARN como mecanismo de defensa
Más recientemente hemos conocido el papel del ARN como componente de un mecanismo de defensa de las bacterias y arqueas, que cuentan en su genoma con la región CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) que funciona en las bacterias y Archaea como un sistema inmunológico, relacionado con la destrucción del ADN invasor, descubierto por el microbiólogo español Francis Mojica.
Para ello, a partir de esa región se sintetizan pequeñas moléculas de ARN que, junto a una enzima nucleasa llamada Cas, destruirá el ADN extraño tras su reconocimiento por complementación de bases [4, 5]. Basándose en este descubrimiento, la bioquímica estadounidense Jennifer Doudna (n. 1964) y la microbióloga francesa Emmanuelle Charpentier (n. 1968) patentaron un procedimiento para la “edición génica”, el CRISPR-Cas9, para su utilización en terapia génica, motivo del Nobel de Química de 2020 [6]. Sobre este extraordinario avance trató el congreso «La investigación genética, sus posibilidades y riesgos», analizados por expertos, organizado en Valencia en junio de 2014 por el Observatorio de Bioética de la Universidad Católica de Valencia.
Las vacunas de ARN
Como un capítulo muy especial por su gran repercusión en relación con la reciente lucha contra el coronavirus SARS-Cov-2, causante de la pandemia de la Covid-19, ha sido la increíble, rápida y eficaz respuesta a este problema mundial de las vacunas de ARNm. Se trata de un nuevo tipo de vacunas que recrean la información de parte del genoma vírico responsable de la síntesis de las proteínas antigénicas, tras una infección en el ser humano. Por este extraordinario avance, la bioquímica húngara Katalin Karikó (n. 1955) y el inmunólogo estadounidense Drew Weissman (n. 1959) fueron galardonados con el Nobel de Medicina 2023.
De los virus de ARN a los viroides
Los virus son microorganismos muy simples que constan de una molécula de ADN o ARN y una cubierta proteica codificada por su propio genoma, pero cuyo ciclo es dependiente del aparato metabólico de las células a las que obligadamente parasitan. Hay una gran variedad de virus que poseen un genoma de ARN, de una cadena y extremos libres, como los coronavirus, rinovirus y retrovirus, que, además, pueden causar enfermedades humanas, de animales y plantas. Lo que caracteriza estos virus es su elevada tasa de mutación, lo que complica la lucha contra ellos. Los virus de ARN de genoma más pequeño conocido poseen unas 2000 bases nucleotídicas que contienen la información mínima necesaria para su sencillo ciclo vital.
A finales de los años sesenta el microbiólogo americano Theodor Diener (1921-2023), trabajando en el Laboratorio de Virología Vegetal del USDA (Departamento de Agricultura de Estados Unidos), en Beltsville (Maryland), determinó que un agente infeccioso que afectaba al cultivo de la patata de etiología desconocida y con síntomas similares a un virus, no era realmente un virus, sino algo aún más simple y pequeño, compuesto por una molécula de ARN unas 10 veces más pequeño que los ARN virales y sin proteínas, con replicación autónoma, por lo que los llamó «viroides» [7]. Estos viroides han sido estudiados con microscopía electrónica y se sabe que se trata de moléculas de ARN de unas 200-300 bases, circularizadas y plegadas sobre sí mismas por complementariedad de bases al estar unidos sus extremos, lo que les confiere una apariencia de varillas o bastones.
Desde entonces se han descubierto decenas de viroides que infectan células de muchas especies vegetales, llegando a clasificarse en dos familias: Pospiviroidae y Avsunviroidae, dependiendo de si contienen o no una región conservada en su genoma.
Más aún, de gran interés fue la sugerencia de Diener formulada en 1989, de que los viroides y otros ARN satelitales similares a los víricos pueden ser «fósiles vivos» de un mundo de ARN precelular [8], una extraordinaria sugerencia que nos aproxima al conocimiento del origen de la vida.
Y ahora, los “obeliscos” de ARN en nuestro microbioma
El “microbioma” humano contiene una extraordinaria diversidad de microorganismos entre los que hay virus, bacterias, hongos y protozoos. Constituyen un intrincado mundo de organismos que se alojan en nuestros órganos y tejidos y que ejercen funciones cruciales para la digestión, el sistema inmunológico y otros papeles de gran importancia para la salud. Son en general beneficiosos y se encuentran en muchos órganos del cuerpo humano.
Recientemente se han descubierto en el microbioma humano unas pequeñas moléculas de ARN circular, más grandes que los viroides de las plantas, de unas 1000 bases nucleotídicas de longitud, aunque de tamaño inferior a los genomas de ARN que usan algunos virus para reproducirse. Por su forma, se han denominado “obeliscos”. Aparecen en nuestro microbioma intestinal y bucal como genomas secundarios y prescindibles de muchos tipos de bacterias, y codifican una nueva superfamilia de proteínas llamadas «Oblinas». Se trata de un nuevo agente infeccioso cuya función y efectos sobre nuestra salud son aún desconocidos [9].
Los obeliscos carecen de la cubierta proteica que caracteriza a los virus, y recuerdan a los viroides, con los que comparten el genoma circular de ARN, aunque de mayor tamaño. La principal diferencia es que sintetizan las mencionadas oblinas. De este modo, en su organización los obeliscos son un tipo de estructuras que se sitúan entre los virus y los viroides.
Este descubrimiento se debe a un estudio bioinformático de los tipos de moléculas de ácidos nucléicos presentes en el microbioma humano. Este estudio ha permitido identificar cerca de 20.000 tipos de obeliscos en muestras biológicas procedentes de seres humanos de numerosas procedencias y ecosistemas, incluyendo aguas residuales y muestras animales. Entre todos los tipos se ha caracterizado un obelisco procedente del microbioma bucal humano común en la bacteria Streptococcus sanguinis.
Entre sus descubridores hay investigadores estadounidenses, canadienses y españoles. Entre ellos el Dr. Marcos de la Peña del Instituto de Biología Molecular y Celular de Plantas de la Universidad Politécnica de Valencia y del CSIC, y también el premio Nobel de Medicina de 2006, el biólogo estadounidense Andrew Fire (n. 1959), que participó en el descubrimiento del ARN de interferencia, implicado en el silenciamiento de genes. Según los descubridores, los obeliscos forman su propio grupo filogenético sin similitud detectable con agentes biológicos conocidos. Se trata de una clase muy diversa de ARN, de papel biológico aún por determinar, que han colonizado y pasado desapercibidos en todos los estudios previos sobre los microbiomas humanos y globales.
Este descubrimiento, abre nuevas preguntas sobre el origen y evolución de la diversidad microbiológica. Es aún un misterio el papel y los efectos de los obeliscos y las proteínas que codifican, pero es evidente que deben ejercer alguna función importante dada su elevada presencia en las bacterias de nuestro microbioma donde habitan. De igual modo, es importante conocer sus efectos sobre la salud humana.
En definitiva, el ARN es una caja de sorpresas que no cesa de ofrecer nuevas vías de investigación y aplicaciones, que tal vez nos permitan desvelar el misterio aún pendiente de resolver sobre el origen de la vida y su extraordinaria diversificación.
Nicolás Jouve
Catedrático Emérito de Genética de la Universidad de Alcalá
Ex miembro del Comité de Bioética de España
Miembro del Observatorio de Bioética
Universidad Católica de Valencia
Referencias:
[1] Lacadena, J. R. Conmemorando los 100 años del término genética (1905-2005): Una historia «Nobelada» de la Genética. Publicaciones Universidad de León; N.º 1 edición (1 septiembre 2007)
[2] Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993,
[3] Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993 , 75(5) 855-862.
[4] Ishino Y, Shinagawa H, Makino K, Amemura M, Nakata A. Nucleotide sequence of the iap gene, responsible for alkaline phosphatase isozyme conversion in Escherichia coli, and identification of the gene product. J Bacteriol. 1987 169(12): 5429-5433.
[5] Mojica FJ, Ferrer C, Juez G, Rodríguez-Valera F. Long stretches of short tandem repeats are present in the largest replicons of the Archaea Haloferax mediterranei and Haloferax volcanii and could be involved in replicon partitioning. Mol Microbiol. 1995 Jul;17(1):85-93.
[6] Doudna JA, Charpentier, E. Genome editing. The new frontier of genome engineering with CRISPR-Cas9. Science 2014;346 (6213):1258096
[7] Diener T.O., Raymer W.B. Potato spindle tuber virus: A plant virus with properties of a free nucleic acid. Science. 1967;158:378–381.
[8] Diener T.O. Circular RNAs: Relics of precellular evolution? Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989;86:9370–9374. doi: 10.1073/pnas.86.23.9370.
[9] Zheludev IN, Edgar RC, Lopez-Galiano MJ, de la Peña M, Babaian A, Bhatt AS, Fire AZ. Viroid-like colonists of human microbiomes. Cell. DOI: doi.org/10.1016/j.cell.2024.09.033
La entrada El ARN. Una molécula abierta al misterio de la vida aparece primero en Observatorio de Bioética, UCV.